Anastrozol oder Exemestan: Worin liegt der Unterschied?

Anastrozol und Exemestan gehören zu den Aromatasehemmern – Medikamenten, die in der Brustkrebstherapie seit über zwei Jahrzehnten eine zentrale Rolle spielen. Beide senken die Östrogenbildung, tun dies aber auf unterschiedliche Weise. Die Redaktion erklärt die pharmakologischen Unterschiede, fasst die großen klinischen Studien zusammen und ordnet ein, warum beide Wirkstoffe im Sport verboten sind.

Wie Aromatasehemmer wirken

Das Enzym Aromatase wandelt männliche Hormone wie Testosteron und Androstendion in Östrogene um. Nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke kaum noch Östrogen produzieren, ist diese Umwandlung im Fett-, Muskel- und Brustgewebe die wichtigste Östrogenquelle des Körpers.

Viele Brusttumoren sind hormonrezeptorpositiv: Ihr Wachstum wird durch Östrogen angetrieben. Senkt man den Östrogenspiegel, nimmt man diesen Tumoren gewissermaßen den Treibstoff. Genau hier setzen Aromatasehemmer an.

Die Medikamente der dritten Generation – Anastrozol, Letrozol und Exemestan – senken die Östrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen sehr wirkungsvoll. Bei Frauen vor den Wechseljahren reichen sie allein nicht aus, weil die Eierstöcke auf einen Östrogenabfall mit verstärkter Produktion reagieren; dort werden sie nur zusammen mit einer Unterdrückung der Eierstockfunktion eingesetzt.

In Deutschland sind beide Wirkstoffe verschreibungspflichtig und als Generika erhältlich. Ihre Anwendung richtet sich nach der interdisziplinären S3-Leitlinie zum Mammakarzinom und wird von Onkologinnen und Gynäkologen gesteuert.

Der zentrale Unterschied: reversibel gegen irreversibel

Anastrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Er lagert sich reversibel an das Enzym an und blockiert es, solange ausreichend Wirkstoff vorhanden ist. Lässt der Spiegel nach, kann die Aromatase wieder arbeiten.

Exemestan dagegen ist ein steroidaler Hemmstoff, chemisch dem Androstendion verwandt. Das Enzym hält ihn für sein natürliches Substrat, bindet ihn und wird dabei dauerhaft inaktiviert. Man spricht von einem „Suizid-Inhibitor“. Die Aromataseaktivität kehrt erst zurück, wenn der Körper neues Enzym gebildet hat.

Weil Exemestan ein Steroidgerüst besitzt, entsteht im Stoffwechsel unter anderem ein Metabolit mit schwach androgenen Eigenschaften. Ob dies klinisch relevant ist, etwa für die Knochendichte, wurde diskutiert; eindeutige Vorteile ließen sich in direkten Vergleichsstudien jedoch nicht nachweisen.

Was die großen Studien zeigen

Für Anastrozol ist die ATAC-Studie der Meilenstein. Sie verglich bei postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs Anastrozol mit dem bis dahin üblichen Tamoxifen und zeigte ein längeres krankheitsfreies Überleben unter Anastrozol. Die IBIS-II-Studie untersuchte den Wirkstoff zudem zur Vorbeugung bei Frauen mit erhöhtem Risiko.

Exemestan wurde unter anderem in der Intergroup Exemestane Study (IES) geprüft: Frauen, die nach zwei bis drei Jahren Tamoxifen auf Exemestan wechselten, hatten weniger Rückfälle. Die kanadisch geleitete MAP.3-Studie belegte einen präventiven Effekt bei Hochrisikopatientinnen.

Besonders aufschlussreich ist die direkte Gegenüberstellung in der Studie MA.27. Rund 7500 postmenopausale Frauen erhielten entweder Exemestan oder Anastrozol. Im Ergebnis zeigte sich kein überlegener Wirkstoff: Wirksamkeit und Verträglichkeit waren insgesamt vergleichbar, die Nebenwirkungsprofile unterschieden sich nur in Details.

Eine große Patientendaten-Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group bestätigte, dass Aromatasehemmer als Klasse bei postmenopausalen Frauen das Rückfallrisiko gegenüber Tamoxifen senken. Die Wahl zwischen den Präparaten hängt daher oft von Verträglichkeit, Begleiterkrankungen und individuellen Faktoren ab.

Nebenwirkungen im Vergleich

Da beide Wirkstoffe Östrogen stark senken, ähneln sich ihre Nebenwirkungen. Am häufigsten berichten Patientinnen über Gelenk- und Muskelschmerzen, Hitzewallungen, Müdigkeit und Schlafstörungen. Die Gelenkbeschwerden sind ein häufiger Grund, die Therapie abzubrechen.

Östrogen schützt den Knochen. Fällt es weg, nimmt die Knochendichte ab, und das Frakturrisiko steigt. Vor und während einer Therapie mit Aromatasehemmern wird daher in der Regel die Knochendichte gemessen; je nach Befund kommen Kalzium, Vitamin D, Bewegung und gegebenenfalls knochenschützende Medikamente zum Einsatz.

Weitere mögliche Effekte sind:

• Veränderungen der Blutfette, insbesondere ein Anstieg des LDL-Cholesterins;
• Scheidentrockenheit und Libidoverlust;
• Haarausdünnung;
• Stimmungsschwankungen und Konzentrationsprobleme.

In MA.27 traten unter Exemestan etwas häufiger leichte Leberwertveränderungen und Hyperandrogenismus-Zeichen auf, unter Anastrozol etwas häufiger Leberenzymveränderungen anderer Art und Hypertriglyceridämie. Für die einzelne Patientin bedeutet das: Vertragen Sie ein Präparat schlecht, kann ein Wechsel innerhalb der Klasse nach ärztlicher Abwägung sinnvoll sein.

Aromatasehemmer und Sport

Im Leistungssport stehen Aromatasehemmer auf der Verbotsliste der Welt-Anti-Doping-Agentur in der Klasse der Hormon- und Stoffwechselmodulatoren – und zwar ständig, also innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen. Die Nationale Anti Doping Agentur Deutschland (NADA) übernimmt diese Liste.

Der Grund für das Verbot: Bei Männern führt eine Hemmung der Aromatase über den Rückkopplungsmechanismus zu einem Anstieg von Testosteron. Zudem werden die Mittel im Umfeld von Anabolika-Missbrauch eingesetzt, um östrogenbedingte Nebenwirkungen zu verschleiern.

Ein Missbrauch außerhalb medizinischer Indikation birgt die gleichen Risiken wie bei Patientinnen: Knochenschwund, ungünstige Blutfette und Gelenkbeschwerden. Hinzu kommt, dass zu niedrige Östrogenspiegel auch bei Männern Libido, Stimmung und Knochenstoffwechsel beeinträchtigen.

Sportlerinnen, die aufgrund einer Brustkrebserkrankung Aromatasehemmer benötigen, können eine medizinische Ausnahmegenehmigung (TUE) beantragen. Die Therapie hat in diesem Fall selbstverständlich Vorrang.

Fazit der Redaktion

Anastrozol und Exemestan verfolgen dasselbe Ziel auf unterschiedlichem Weg: Der eine blockiert die Aromatase vorübergehend, der andere legt sie dauerhaft lahm.

In der direkten Vergleichsstudie MA.27 erwiesen sich beide als gleich wirksam. Die Wahl richtet sich deshalb vor allem nach Verträglichkeit, Begleiterkrankungen und den Erfahrungen der Patientin.

Knochengesundheit, Blutfette und Gelenkbeschwerden sollten während der Behandlung regelmäßig im Blick behalten werden. Im Sport sind beide Wirkstoffe ganzjährig verboten.

Wer tiefer einsteigen möchte, findet bei uns Beiträge über Östradiol als Laborwert, über Knochendichte bei Sportlern und über Tamoxifen im Vergleich zu Aromatasehemmern.

Literatur

1. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005;365(9453):60–62.
2. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004;350(11):1081–1092.
3. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27 – a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398–1404.
4. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011;364(25):2381–2391.
5. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383(9922):1041–1048.
6. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341–1352.
7. sportapotheke-online.com